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GMP再beplay体育下载官网将面临的问题解析

发布时间:2012/1/8阅读:507

  关于2008版GMP规范通则(讨论稿)及2008版GMP检查评定标准(已执行)

•   一、2008版GMP讨论稿相对于98版GMP,其突出变化:
•1.强调符合注册批准和符合质量标准,全文共有27处提到符合注册批准和符合质量标准。
•2.强调对各级人员的培训,全文有32处提到培训。
•3.质量负责人的职责变化很大,98版时大多限制在实验室部分,如:提供....数据,审核...记录,而这次更多的用”确保“这个词,全文有75处提到确保。
•4.质量管理和实验室控制部分篇幅明显增加,强调质量保证,即:各级各岗位人员如何保证质量。
•5.提出诚实守信。
•6.明确提出消防,人员安全与GMP剥离。
•7.本次GMP修订的三大重要内容是“人员”、“验证”和“文件”。
 

  二、2008版GMPbeplay体育下载官网检查评定标准出台背景(已经执行)

•     新版GMPbeplay体育下载官网检查评定标准出台的背景:整个行业在整顿,行业存在重硬件轻软件的情况。监管环节还有很多的问题,还有很多其他的漏洞,如果不把这个问题搞清楚,不把这个问题做下去的话,整顿工作也没法继续。现场注册工艺的核查等等都是跟这个有关系的,这也是建立长效机制的一个工作,但是这个长效机制不会太长。
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     药品生产环节存在的主要问题:

     其一,企业故意不按生产工艺生产,这个情况很普遍。为什么新版GMP检查标准要搞工艺核查呢?就是这个问题比较集中,有的是企业经过若干次变动以后找不到原来的工艺了;有的申报了以后,注册部门很长时间批不下来,企业的技术有待进步,报而不批,干脆就不报了,就该怎么生产就怎么生产吧……导致了很多企业不按工艺生产,甚至按原来的工艺也生产不出来。

•     其二,有的企业用工业原辅料代替药用原辅料生产药品。  

     其三,在非GMP车间、厂房生产药品。因为这个原因已经吊销了八个新药证书,157家企业的GMP证书被收回。

     其四,偷工减料,以次充好。包括注射剂、粉针剂……医院有代表反映,同样的品种国内的产品就不好使。  

     其五,产品未经检验合格即上市销售,这主要在大输液产品里面出现比较多。

     其六,一些企业生产管理、质量管理等关键岗位工作人员流动频繁,组织机构不稳定。在德国,GMP规定,董事长、总经理必须是学医药学出身,在药品生产企业有两年的管理资历,这样才能来当企业的董事长、总经理,但是我国现在还达不到这样的水平。  

     三、2008版GMP检查评定标准解析(已执行)

     2008版GMP检查beplay体育下载官网评定标准由原来的225条标准修改为259条,其中关键项目92项,一般项目167项。 调整和增加的项目,其中关键项目由56条调整为92条,一般项目由169条调整为167条,主要在人员、软件、生产工艺管理等方面增加了关键项目。

     原来的“是否”都改变成了“应”或“不得”的语言,进一步明确了要求。对于一些词的应用,比如“应”:应该这么干,但是可能还有没有做到位的,检查员看到了会认定一下有没有影响,有一些影响不大的就过去了,有些不到位的地方不是企业不想做到位,比如本身厂房是租的,这个东西又不影响其他问题,所以药监局经过商量,改为目前的这种表述方法。还有强调的是原料药、制剂都按注册批准的工艺生产,这个写的很清楚。
 

    再一个就是修订了结果评定方法,把“检查不合格时可以整改后再检查”的内容去掉了,只保留了“检查无缺陷或发现的一般缺陷得到改正的,方可通过药品GMPbeplay体育下载官网。发现存在严重缺陷或一般缺陷未经改正,则不予通过beplay体育下载官网。”

     还有把“发现”两个字取消了,“发现”是给检查员机会,没有发现不意味着企业没有问题,原来用了一个发现,药监局办公室主任可能不太熟悉这个业务,他把这个一圈就把这个划出去了,但是药监局检查员执行的时候肯定还是用发现,因为企业的问题是各种各样的,药监局只能看现场,现场过后是什么大家都非常清楚,是动态的,药监局没有办法时时刻刻盯着看,所以用了个“发现”,最后办公室主任把“发现”去掉了,不过药监局在工作的时候还是得用上“发现”。
 

    结果评定中附加条件“能够立即改正的,企业必须立即改正,不能立即改正的必须提供缺陷整改的报告及整改计划,方可通过药品GMPbeplay体育下载官网”。这个表述好像企业在下一次检查的时候才会改变,不对的地方现场能解决的还是尽快解决。

     征求意见稿原来有三款,其中第一款,“未发现严重缺陷,通过药品GMPbeplay体育下载官网”,经过讨论认为这一条实际不存在,把这款去掉。另外,原来说一般缺陷小于10条,或者是小于20%,最后标准定稿留下20%的数字。标准修订为259条,20%大概有50多条,但是通过核实,一般的缺陷项目每个剂型可能就100多条,140条左右,如果把研究缺陷项去掉,剩下一般缺陷项可能是80、90条,20%可能只是十几条,所以改为20%,大家不要认为这个20%很宽限,实际上是很严格的。
•2008版GMP检查评定标准采用剂型或者按照品种来beplay体育下载官网,这就意味着企业有时好几个剂型,好几个品种,有的过了,有的过不去,这很正常。过去的检查,有的时候检查员到一个企业去检查,检查完后有18条缺陷,很多缺陷不是共有的缺陷,这种情况下药监局就把整个评定方法修改一下,既按照剂型来做,也按品种来做,行就行,不行的就整改。
 
•    评定标准适用范围除了放射性制品、中药饮片、医用气体不在修订范围内,仍按原检查评定标准执行,中药饮片GMP改造完,全部实行GMP认定,对整个饮片条款现在没有太多的改变。
•另外医用氧有了明确标准,氧又分液态和气态,器械里面又有一个分子氧,药监局把这个问题协调好之后,会进一步的做一些规范性的内容。
•    第一,是结果评定。不允许有严重缺陷,而且严重缺陷的条款增加了,使企业达到标准增加了很大的难度。
•    第二,取消了允许企业整改的评定方法,没有给企业改正的机会,过于严格,增加了对企业再次检查的费用负担。
    实际上现在的企业,从2004年7月1号以后,我们企业都是通过GMPbeplay体育下载官网的企业,如果你还存在严重缺陷,或者一般缺陷较多而不能通过,那企业药品的质量肯定会有影响,这样就不能通过了。还有,允许企业改正,但在改正期间,企业实际上已经达到了GMP标准的时候,生产的产品是否能上市?这个问题经过讨论,大家认为不行,不应该这么做。此外,检查时即使没有通过检查也要交费,重新到beplay体育下载官网中心交一次费用,费用是一样的,增加的应该是再申请一次的资料费。
•关于注册资料保存的问题。新标准要求企业拥有药品申请和审批的文件,这是增加的内容。还有药品生产企业应该有药品注册申报资料和审批文件。注册资料保存实际上不是现场能够检查到的,检查组不会一个一个去检查资料,也没法判断真伪。另外很多老品种根本就没有工艺资料,不能因为个别资料没有就不让企业通过,这个条款的意思是企业如果没有的话应该尽量找出来,或者特殊情况下应该建立完整的档案,否则怎么知道生产过程是正确的?一旦出了问题从什么方向去追踪?变更时的基础是什么?现在进行工艺核查,第一步是注射剂,下一步可能就会到口服片剂,希望大家早做准备。
 
•     2008版GMP检查评定标准规定按照注册批准工艺生产,也有很多问题,因为现行GMP检查不是对品种的检查,是对生产企业的生产环境、管理过程、软硬件是否符合生产条件,而且这个生产条件是不是能够严格执行等进行检查。只要符合这些条件就应该通过beplay体育下载官网。

    还有现在企业通过beplay体育下载官网,增加新剂型和新品种的时候,同一个剂型也没有再去检查,所以大家认为这句话说的是空的,没有必要要求这个东西。

    关于工艺变更,大家认为企业变更符合实际生产需要,另外工艺变更注册办法已经有要求了,变更只要符合注册要求就可以了,但是问题是没有一个很明确的界定,这块确实很难界定,按道理说所有的变更对质量都有影响,原来的标准中很笼统的说对质量有影响的变更必须申报、审批。GMP检查员没有办法获得完整的工艺资料,企业提供什么就认什么,但是企业给的资料如果有问题,一旦被查出没到相关部门备案就擅自变更,就会按生产假药处理。

   有一些企业很多品种没有按照批准的工艺逐步进行现场核查,这项要求主要是对企业的要求,目前的现场检查并不一定对每个品种都要求按照注册批准的工艺进行核查。 今后的药品GMP检查,有可能逐步向品种beplay体育下载官网过渡,以保证其产品生产与审批的一致性。中国SFDA现在做的工艺核查,某种情况下跟这个有类似的,不按工艺生产,肯定有问题的。还有批准前的现场核查已经按照工艺在逐步推进了。早晚要学习美国FDA按照品种检查。

   关于原料药,必须按照批准工艺生产。很多原料药是过去批准的,在申报注册时大部分企业是按照原料药合成反应的理论过程上报的。大家可能认为你原料药,你要让他按照上报批准的工艺来生产,可能这个企业要拿石油来做,一步一步往前走,根本就没法做。但是应该有一个原则的要求,原料药的质量是药品质量的基础,不完全按照工艺生产的话没办法保证药品质量。现在多数企业采取采购化工原料,或者精制,或者合成,药监局都没办法掌握,而且这样肯定会影响药品质量。有个别企业直接采购化工原料进行分装,检查员无法判定或不能检查出其是否符合标准,所以必须严格要求。现在有一些企业买化工原料导致原料药生产企业没办法生产药品了,原料药出口问题泛滥。

 
   物料管理和注册的结合问题

   有的企业可能不一定很清楚,变更供应商需要申报的应按规定申报,申报以后注册部门会有一个备案证明。

  2008版GMPbeplay体育下载官网检查评定标准出台以后,药监局不再单独出台其他分剂型标准。比如化学药品口服固体,259条里面它适用147条,原来是144条,现在多了三条,关键项目增加了16项,一般项目的总数少了13项。生物制品原来207项,现在212项,但是更大的问题是关键项目,原来是54项,现在是78项,对生物制品多了24项的严重缺陷,所以生物制品的要求比较高,生物制品更要注意新的标准和新的变化。

 
   SFDA将对GMP检查员建立责任追究制

   SFDA邵局长特别要求,检查员要名副其实,没有责任意识的不行,完不成任务的也不行,所以将来要建立责任追究制度,一次不合格黄牌警告,两次不合格要离开这支队伍,要加强监管,重塑形象,让各级知道药监局要真抓真管,所以今后大家会逐步看到GMP法律会细一些了,大家会感觉更累了,但是也有好处,规范的企业日子会好过。

   2008版GMP规范标准将修订到与世界同步,必须给企业一个消化的时间。药监局调查了一下,大概30%的企业不用改造就可以达到这个要求,70%的企业需要改造,改造就意味着投资,怎么让企业投资?一是让GMP评定标准有一个过渡期,适应一下,过渡完后,让大家把软件建立好。第二,在2008年药监局把标准发布出来征求意见,征求意见的时候希望大家更多的提意见,药监局会留足够长的时间让大家提出意见来,通过约一年的时间修改完善以后,争取2009年能发布。实施的时间,也是逐步进行。怎么个逐步呢?过去大家知道GMPbeplay体育下载官网的过程也是逐步的,一般来讲我们设备的使用周期大概就是十年,药监局尽量在你这个设备使用周期到了,要更换设备的时候,你借这个机会改造。所以这个时候药监局公布出来,让大家在实施的过程中尽量减少一些不必要的浪费。

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